Identificatie van de werking van een nieuw soort antivirale geneesmiddelen kan de goedkeuring ervan versnellen

Nieuws - 26 oktober 2017 - Communication TNW

Nieuw onderzoek heeft aangetoond dat de werking van een nieuw soort antivirale geneesmiddelen erop berust dat het kopieermechanisme van het virus door het middel even pauzeert en dan een stapje teruggaat, waardoor het virus zich niet effectief kan vermenigvuldigen. Deze ontdekking, die mogelijk is gemaakt door een experimentele techniek die het ‘magnetisch pincet’ wordt genoemd, zou het proces van de ontwikkeling en goedkeuring van dergelijke antivirale middelen kunnen versnellen. In het tijdschrift Cell Reports is een artikel gepubliceerd waarin het onderzoek wordt beschreven, dat is verricht door een internationaal samenwerkingsverband van wetenschappers van de TU Delft, Penn State University en de University of Minnesota in de Verenigde Staten en de Friedrich-Alexander Universität in Duitsland.  

Kopieën maken
In feite gebruiken alle virussen, waarvan het genoom uit RNA bestaat in plaats van DNA, een enzym dat RNA-afhankelijke RNA-polymerase heet om genetische informatie op te slaan en hun genoom te repliceren om zo nieuwe kopieën van zichzelf te maken. Het polymerase-enzym is daarom een aantrekkelijk doelwit bij de ontwikkeling van breedspectrum-antivirusmiddelen. Om meer virussen te maken kopieert het RNA-polymerase-enzym genen door nucleotiden in te voegen, de bouwstenen van RNA en DNA, die uit een base en een suiker bestaan; deze nucleotiden worden een voor een ingevoegd. Bij veel antivirale middelen worden alternatieve versies van de bouwstenen ontworpen die, als ze bij de replicatie worden ingevoegd, het hele proces op de een of andere manier verstoren.

“Het nieuwe van dit onderzoek is dat we de biofysica van dit polymerase-enzym hebben bestudeerd”, aldus Nynke Dekker, professor aan het Kavli Institute of Nanoscience van de TU Delft, die het project coördineerde. “Dit is nog nooit gedaan en we hopen dat ons artikel laat zien welke toegevoegde waarde de biofysica en statistiek hebben voor de virologie.”

Statistische onderbouwing
Om inzicht te krijgen in het verstoringsmechanisme gebruikte een van de onderzoekers, dr. David Dulin, een magnetisch pincet waarmee hij de voortgang van honderden losse RNA-polymerase-enzymen tijdens het replicatieproces kon volgen bij toepassing van antivirale middelen. Het magnetisch pincet bevestigt één kant van honderden individuele strengen DNA aan een oppervlak en aan de andere kant maakt het een magnetische kraal vast. Een magneet zorgt ervoor dat de strengen verticaal blijven hangen terwijl de onderzoekers de kralen volgen onder een microscoop. Door de aanmaak van nieuw RNA door de RNA-polymerase verandert de lengte van de streng, waardoor de kraal naar boven of beneden wordt verplaatst. Aangezien ze honderden van die processen tegelijkertijd kunnen volgen, kunnen de onderzoekers datasets opbouwen waarmee ze hun observaties statistisch goed kunnen onderbouwen.

“We waren vooral geïnteresseerd in het middel T-1106”, zei Cameron. “Het is verwant aan Favipiravir, dat kort geleden in Japan is goedgekeurd voor de behandeling van influenza, maar het was onbekend welk mechanisme erachter zit. We hebben kunnen aantonen dat deze antivirale middelen, een nieuw soort dat niet de suiker maar de base van de bouwsteen van RNA verandert, op een andere manier werken. Anders dan andere, bekende antivirusmiddelen die ofwel mutaties in het kopieerproces introduceren of zorgen dat het proces compleet stopt, werkt dit nieuwe soort middelen door ervoor te zorgen dat het RNA-polymerase-enzym pauzeert en dan een stapje teruggaat. Met deze kennis kunnen we het ontwerp van deze antivirusmiddelen verfijnen en zorgen dat het goedkeuringsproces wordt versneld.” 

http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2017.10.005    

###

Naast Dekker, Cameron en Dulin (nu werkzaam bij de Friedrich-Alexander Universiteit in Erlangen) omvatte het onderzoeksteam Jamie Arnold, Hyung-Suk Oh en Cheri Lee van Penn State, Theo van Laar en Martin Depken van de Technische Universiteit Delft, Angela L. Perkins en Daniel A. Harki van de Universiteit van Minnesota.

Het onderzoek werd ondersteund door het Amerikaanse National Institute of Allergy and Infectious Disease van het National Institutes of Health, het Burroughs Wellcome Fund, de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek en een ERC Consolidator Grant van de Europese Unie.   

Text: Sam Sholtis / Jerwin de Graaf