Losgelaten cel: hoe een lijmachtig eiwit onze cellen kan laten bewegen

Nieuws - 15 maart 2022 - Communication TNW

Een essentieel aspect van de cellen in ons lichaam is dat zij kunnen bewegen, om bijvoorbeeld bepaalde weefsels te herstellen of indringers te verjagen: maar hoe doen ze dat? Wetenschappers van de TU Delft, AMOLF en de Universiteit Utrecht laten zien hoe lijmachtige eiwitten, crosslinkers genaamd, niet alleen kunnen helpen om de hele cel passief bij elkaar te houden, maar verrassend genoeg ook de cel kunnen laten bewegen. Het onderzoek is nu gepubliceerd in PNAS.

Tot voor kort was alleen het moleculaire motoreiwit bekend als mechanisme om de binnenkant van de cel te reorganiseren: deze eiwitten gebruiken chemische brandstof om het cytoskelet van de cel, dat de vorm en beweging regelt, actief te transporteren. Nu blijkt uit dit onderzoek dat niet alleen motoren, maar ook crosslinkers zorgen voor actieve transport. Dit is verrassend, omdat crosslinkers bindende eiwitten zijn die dienen als een soort lijm die de cel bij elkaar houdt. Hoe deze eiwitten deze schijnbaar tegenstrijdige acties tegelijkertijd konden uitvoeren, was tot nu toe onduidelijk.

Zoals een zware steen over boomstammen slepen

Om de celbeweging beter te begrijpen, bestudeerden de onderzoekers de interacties tussen twee componenten van het cytoskelet, met behulp van gezuiverde eiwitten: actinefilamenten, die uitpuilende krachten genereren die de cel in beweging brengen, en microtubuli, die de richting van de cel bepalen. De onderzoekers ontdekten dat de crosslinkers de actinefilamenten en microtubuli met elkaar verbinden en zo twee tegengestelde krachten opwekken: de actine houdt de groeiende uiteinden van de microtubuli vast, waardoor de cel naar voren wordt geduwd, terwijl de bindende eiwitten zorgen voor een terugwerkende wrijving. Onderzoeker Gijsje Koenderink legt uit: "Het blijkt dat de crosslinkers zich kunnen 'losmaken' van de actine omdat ze met velen zijn, en snel van plaats wisselen om de actine te helpen bewegen langs de groeiende microtubule."

 

Schematische weergave van een migrerende cel (boven) en van de moleculaire mechanismen voor actinetransport door groeiende microtubuli (onder). Het actinefilament (een deel van het cytoskelet dat de vorm van de cel regelt) wordt aan de microtubule "vastgelijmd" (een deel van het cytoskelet dat als kompas fungeert en de richting van de cel bepaalt) via crosslinkers: eiwitten die zowel de actine als de microtubule aan zich binden. Omdat deze 'lijm' zich bij voorkeur bindt aan het nieuwe deel van de microtubule (dus de groeiende 'punt'), zorgen de eigenschappen van deze lijm voor het transport van de actinefilamenten en de cel.

 

Onderzoeker Celine Alkemade van de Koenderink en Dogterom Labs: "Er zijn 2 bewegingen die tegelijkertijd plaatsvinden: actine beweegt langs crosslinkers, die bewegen langs groeiende microtubule. Om je dit samenspel voor te stellen: bedenk hoe men een zware steen vervoerde met behulp van rollende boomstammen in de oude Egyptische tijd: hier zijn de groeiende microtubule de personen die tegen de boomstammen duwen - de crosslinkers - die direct de zware steen verplaatsen - het actine filament." Net zoals de werkers de rollende boomstammen voortdurend van voor naar achter moeten wisselen of vervangen om de steen verder te vervoeren, zo ontkoppelt de crosslinker zich van de microtubuli en actine, om de cel te verplaatsen.

Nieuw inzicht in hoe cellen migreren

De manier waarop crosslinkers actinefilamenten langs microtubuli laten bewegen, biedt een nieuwe verklaring voor hoe cellen in ons lichaam kunnen migreren. Het is belangrijk te begrijpen hoe celmigratie werkt om de moleculaire oorzaken te achterhalen van ziekten waarbij de celmigratie is verstoord; bijvoorbeeld bij geboorteafwijkingen die worden veroorzaakt door de abnormale migratie van neuronen in de zich ontwikkelende hersenen, of bij immunodeficiƫntie die wordt veroorzaakt door een verstoorde migratie van immuuncellen.

Anderzijds kunnen migrerende cellen ook grote schade aanrichten, in het geval van kankercellen die vanuit de primaire tumor uitzaaien naar andere organen. De huidige anti-kanker medicijnen richten zich vooral op microtubuli, vanwege hun rol bij de celdeling; deze nieuwe bevindingen wijzen op actine-microtubule crosslinkers als een potentieel nieuw medicijndoelwit. Koenderink: "We willen dit mechanisme nu direct waarnemen in kankercellen door levende cellen op beeld te zetten en uit te vinden hoe gevoelig de migratie van kankercellen is voor de aanwezigheid van deze crosslinkers."

Dit project is onderdeel van het ERC Synergy project "MODELCELL: Building a Model Cell to Achieve Control of Cellular Organization" van prof. Marileen Dogterom en prof. Anna Akhmanova, waarbij nauw werd samengewerkt met prof. Gijsje Koenderink aan de TU Delft en prof. Pieter Rein ten Wolde bij AMOLF.

Full Professor

Gijsje Koenderink

/* */