Meten aan protonen tijdens de radiotherapiebehandeling

Het bestralen van tumoren met protonen is al tot op enkele millimeters nauwkeurig. Dit is noodzakelijk om omringend gezond weefsel zo min mogelijk te beschadigen. Dankzij een recente TU Delft innovatie op het gebied van PET-detectoren, een radiotherapeut met een voorliefde voor beeldvorming en een koffieautomaat op HollandPTC, kan deze vorm van bestraling over een paar jaar nog nauwkeuriger zijn.

Op HollandPTC, het protonentherapie instituut op de campus van de TU Delft, lopen radiotherapeuten en ingenieurs door elkaar heen. Bij de koffieautomaat vertelde Coen Rasch, professor en hoofd van de afdeling radiotherapie van het LUMC, over zijn klinische wens om de kwaliteit van de behandeling tijdens de bestraling te kunnen controleren. ‘Als dokter wil ik graag weten hoe nauwkeurig de behandeling is die ik aan de patiënt geef. Bij de meer traditionele bestraling met fotonen beschik ik al jaren over zulke zogenoemde in-vivo dosimetrie. Protonentherapie is een zeer hoogkwalitatieve bestraling, maar loopt op dit vlak achter.’ Dennis Schaart, universitair hoofddocent aan de TU Delft en themaleider Oncotech binnen het TU Delft Health Initiative, stond ook bij die koffieautomaat en vertelde over een recente technische innovatie van zijn groep op het gebied van PET-detectoren (Positron Emissie Tomografie). Het gesprek was de aanzet tot het schrijven van een onderzoeksvoorstel# om in-vivo dosimetrie voor protonentherapie mogelijk te maken. Dit voorstel is inmiddels door het Koningin Wilhelmina Fonds (KWF Kankerbestrijding) goedgekeurd voor financiering.

Een heel klein beetje radioactiviteit
Door kleine onzekerheden in de bestralingsbehandeling is het noodzakelijk om altijd wat meer weefsel mee te bestralen, een randje – onzekerheidsmarge – om de tumor van enkele millimeters. Met in-vivo dosimetrie kan de behandelaar zien of deze onzekerheidsmarge ruim genoeg is, of misschien (voor deze patiënt) zelfs kleiner kan. Dat laatste is belangrijk omdat het met name kritieke organen zijn die dichtbij de tumor liggen, die dankzij een te hoge stralingsdosis tot complicaties bij de patiënt kunnen leiden. Schaart: ‘Als je een tumor met röntgenstralen behandeld, dan is er een uittredende bundel die je kan meten door een detector achter de patiënt te plaatsen, zoals je ook een röntgenfoto maakt. Met deze meting kan je terugrekenen wat de aan de patiënt afgegeven stralingsdosis is geweest. Maar als je met protonen bestraald, dan stoppen deze in de patiënt. Er is dus geen uittredende bundel om te meten.’ Wat protonen wel doen is dat ze een heel klein beetje radioactiviteit opwekken in het lichaam van de patiënt, in de vorm van atoomkernen die positronen uitzenden. Zodra een positron zijn antideeltje tegenkomt, het elektron, dan zullen deze annihileren (elkaar opheffen) waarbij ze hun gezamenlijke massa omzetten in twee in tegenovergestelde richting uitgezonden gammastralen. Schaart: ‘Met een goede PET-scanner kan je deze gammastralen meten en daarmee iets zeggen over waar de protonen in de patiënt gestopt zijn.’ 

Als dokter wil ik graag weten hoe nauwkeurig de behandeling is die ik aan de patiënt geef.

Direct kunnen ingrijpen
Het verifiëren van de door protonen afgegeven dosis door gebruik te maken van PET-detectie is niet nieuw, maar het is nooit echt van de grond gekomen. ‘Het was een hele onhandige workflow waarbij de patiënt vanuit de bestralingsbunker naar een diagnostische PET-scanner op een andere locatie moest lopen,’ zegt Schaart. ‘Bovendien was het te meten signaal dan al zo goed als uit de patiënt verdwenen. En eventuele home-made detectoren die in de behandelbunker geplaatst werden, hadden een te lage beeldkwaliteit om echt nuttig te zijn.’ Ook kon verificatie pas plaatsvinden nadat de gehele dosis voor die dag was afgegeven. ‘Dit betekent dat je eventuele afwijkingen pas de volgende dag, bij de volgende bestralingsfractie, kan corrigeren,’ zegt Rasch. ‘Dat is te laat. Vanuit klinisch oogpunt wil je direct kunnen ingrijpen als iets niet goed gaat. Op de dag zelf dus, nadat je pas een klein deel van de dagelijkse straling aan de patiënt hebt afgegeven. Ik verwacht dat dit met de recente TU Delft innovatieve in PET-detectoren nu mogelijk is.’

We bestralen altijd wat meer weefsel mee, een randje om de tumor van enkele millimeters.

Grote kristallen, kleine detectoren
Een traditionele PET-scanner bestaat uit een ring van smalle kristallen die zo’n gammastraal omzetten in een lichtflits. Ieder kristal heeft hierbij zijn eigen lichtdetector. De innovatie van TU Delft zit hem in het gebruik van nieuwere en veel grotere kristallen van ongeveer drie bij drie centimeter, waarbij aan elk kristal een array aan sensoren gekoppeld is. Schaart: ‘Met behulp van machine-learning technieken kunnen we uit het signaal van die array exact reconstrueren op welke locatie, op welke diepte en op welk moment de gammastraal met het kristal interacteerde. We voegen hiermee intelligentie aan de PET-detector toe waardoor de resolutie en gevoeligheid flink verbeterd ten opzichte van traditionele PET-detectoren. Hierdoor kunnen we zelfs de hele kleine signalen van (een klein deel van) de protonenbestraling met grote precisie afbeelden.’ Bovendien hoeft de meting door de zeer hoge detectorgevoeligheid niet langer dan een minuut te duren. Dat is belangrijk omdat elke minuut dat de behandeling langer duurt, betekent dat er op een dag minder patiënten behandeld kunnen worden. Rasch: ‘Hoe sneller, hoe beter. Maar protonentherapie is een high-end behandeling en die mag wat tijd kosten.’ 

Je wilt meteen kunnen ingrijpen, als je pas een klein deel van de bestraling afgegeven hebt.

De ideale plek
‘De rol van HollandPTC kan niet onderschat worden,’ zegt Schaart. ‘De experts die namens KWF ons onderzoeksvoorstel beoordeelden, vinden HollandPTC bij uitstek een plek waar een project als dit een hoge kans van slagen heeft, omdat hier alle expertise van de deelnemende medische centra en de technische expertise van de TU Delft binnen handbereik zijn.’ Daarnaast zal de op het project aangestelde promovendus veel metingen moeten doen aan de bestraling van realistische, op de mens gelijkende, fantomen. Deze metingen zullen plaatsvinden in de R&D-bunker van HollandPTC. Daar hebben de onderzoekers, buiten het patiëntprogramma om, de beschikking over een protonenbundel van klinische kwaliteit. ‘We hebben voor het project ook toegang nodig tot geanonimiseerde klinische data,’ zegt Schaart. ‘Realistische protonentherapie bestralingsplannen, CT-scans, noem maar op. HollandPTC is er helemaal op ingericht dat ook een TU Delft onderzoeker hier makkelijk toegang toe heeft, zonder risico’s op schending van de privacy. In de praktijk kan dit anders een enorme drempel zijn voor zulk onderzoek.’

Met toepassing van machine-learning technieken maken een veel nauwkeuriger en gevoeliger, “intelligente” PET-detector mogelijk.

Lange adem
Eindpunt van het project, na zo’n vier jaar onderzoek, is aantonen dat het technisch mogelijk is om de afgeleverde dosis met een nauwkeurigheid van een paar procent te verifiëren – een proof-of-concept dus. Daarna zal het nog eens zo’n vier jaar duren om, in een vervolgproject, een prototype te bouwen en daarmee binnen HollandPTC de werkzaamheid in een klinische setting aan te tonen. ‘De uitdaging is om een goed idee zo ver te brengen dat ook commerciële partijen ervan overtuigd zijn dat het een levensvatbaar product is,’ zegt Schaart. ‘Daar leveren wij als TU Delft een bijdrage aan door ons naast onderzoek en ontwikkeling ook meer in te richten rondom de regelgeving die hieraan vast zit.’

Metingen met onze nieuwe detectoren zullen plaatsvinden in de R&D-bunker van HollandPTC.

Nog veel bakjes koffie
Rasch wil daar niet op wachten, hij loopt al zijn hele carrière in de voorhoede mee wat betreft de introductie en het gebruik van beeldvorming in de bestralingsbunker. ‘Je kan al veel eerder de klinische consequenties van zo’n ontwikkeling overzien, zoals de minimale dosis die je nodig hebt om het stoppen van de protonen met een bepaalde nauwkeurigheid te kunnen meten. En dan kan je gaan nadenken over het beste klinische gebruik van deze technologie. We kunnen er bijvoorbeeld voor kiezen om een hele lage proefdosis te geven met een wat ruimere marge om de tumor heen. Op basis van die in-vivo meting kunnen we dan direct daarna, met vol vertrouwen, de werkelijke dosis met een veel kleinere onzekerheidsmarge afgeven.’ Medisch-technische innovatie is vaak een iteratief ontwerpproces waarbij technische resultaten en klinische wensen en mogelijkheden continu op elkaar afgestemd worden. Schaart: ‘We gaan nog heel wat bakjes koffie met elkaar drinken de komende vier jaar.’

#Ook Jaap Zindler van het ErasmusMC en Dennis Vriens van het LUMC schreven aan het voorstel mee.