Inzicht in het ontstaan van ziektes tot op het kleinste (moleculaire) niveau zal leiden tot medicijnen op maat en therapieën die daardoor beter aanslaan.

De TU Delft ontwikkelt snelle microscopische en spectroscopische technieken voor het bestuderen van individuele moleculen en hun interactie. Met moderne bioinformatica ontwikkelen we algoritmes om te begrijpen hoe moleculen, cellen en organen bijdragen aan het functioneren en soms juist het disfunctioneren van het lichaam. Door specifieke doelzoekende moleculen te ontwikkelen kunnen radioactieve stoffen gebruikt worden om tumoren te bestralen op alleen die plekken in het lichaam waar dat nodig is. De schade voor het omringende weefsel wordt tot een minimum beperkt of zelfs voorkomen.

Bestraling en medische isotopen

Het onderzoek van het team van Bert Wolterbeek van de sectie Radiation and Isotopes for Health van de TU Delft richt zich op het optimaliseren van bestraling en isotopen voor medische beeldvormende technieken en radiotherapie. Het gaat dan bijvoorbeeld om nieuwe manieren om radionucliden voor diagnosedoeleinden te produceren en het gebruik van radionucliden bij onderzoek naar hun gedrag, verdeling en effecten. “Wij beschikken over een volledig programma, dat zich grotendeels richt op het gebruik van radioactiviteit binnen de geneeskunde,” aldus dr. Wolterbeek, “bijvoorbeeld binnen de radiodiagnostiek en radiotherapie.”

Op deze gebieden werkt het team samen met klinische collega’s aan de productie van radioactieve isotopen, het selecteren van specifieke radionucliden en het maken van een product met de juiste dynamische stabiliteit om aan patiënten te kunnen worden toegediend, en dat bovendien voldoet aan de eisen die klinisch specialisten stellen en geschikt is voor de betreffende moleculen. In samenwerking met het Erasmus Medisch Centrum wordt een innovatieve aanpak ontwikkeld voor het meten van radioactiviteit bij patiënten die worden behandeld voor alvleesklierkanker. Door deze methode kan vermoedelijk de blootstelling van ziekenhuispersoneel aan radioactiviteit worden verminderd en kan ook de tijd die de patiënt in het ziekenhuis moet doorbrengen worden beperkt.

Wij beschikken over een volledig programma, dat zich grotendeels richt op het gebruik van radioactiviteit binnen de geneeskunde

― Prof. dr. Bert Wolterbeek

Nieuwe productiewijzen voor zeer specifieke radionucliden

De meeste zeer specifieke radionucliden voor radiodiagnostiek en radiotherapie worden geproduceerd door maar een handvol reactoren. Wanneer die zijn stilgelegd voor onderhoud of om andere redenen, krijgen ziekenhuizen niet langer de benodigde materialen aangevoerd. Het team van dr. Wolterbeek werkt aan de ontwikkeling van generatoren voor radionucliden. Zo komt er een alternatieve productieroute beschikbaar, waardoor het ziekenhuis minder afhankelijkheid is van onregelmatige productiebronnen.

Er wordt een ‘moeder’-radionuclide geproduceerd en naar het ziekenhuis gestuurd. Dit moederradionuclide vervalt tot een dochterradionuclide, dat het ziekenhuis kan gebruiken voor radiodiagnostiek en radiotherapie. Zo wordt bijvoorbeeld het radioactieve moedernuclide molybdeen-99 door ziekenhuizen gebruikt voor het maken van het veel gebruikte isotoop technetium-99. Het onderzoek moet een eleganter productieproces opleveren voor molybdeen-99, waardoor het door meer organisaties kan worden geleverd.

Toekomstige uitdagingen

“De belangrijkste uitdaging voor de rol van de radiochemie binnen de geneeskunde is het ontwikkelen van gevoeligere, doelgerichtere en snellere diagnostiek en het leveren van een bijdrage aan het individualiseren en patiëntspecifiek maken van behandelingen. Wij moeten de ontwikkeling van heel zuivere, zeer radioactieve radionucliden steeds blijven verbeteren, zonder te streven naar grote chemische volumes. Deze nucliden moeten op een stabiele manier worden gekoppeld aan belangwekkende moleculen voor specifieke doeleinden binnen de geneeskunde.

Wij richten ons momenteel op de productie van molybdeen-99, ter vergroting van het aantal producenten. Uiteindelijk moeten wij zorgen dat het zwaartepunt verschuift van directe productie en levering naar generatoren voor nucliden, zodat ziekenhuizen minder afhankelijk worden van continue productie door reactoren. Deze generatoren moeten zeer robuust zijn en moeten radionucliden produceren die op de klinische doelen van het ziekenhuis zijn toegesneden. Ik ben ervan overtuigd dat de eerste 2 à 3 van deze productieroutes binnen 3 à 5 jaar zullen zijn omgezet naar generatorproductie.”

DNA en RNA op nanoschaal

Nynke Dekker en haar team van het Kavli Institute of Nanoscience van de TU Delft kijken naar de interactie van DNA- en RNA-eiwitten op moleculair niveau. “Ten aanzien van de interactie van DNA-eiwitten richten we ons vooral op de factoren die maken dat eiwitten niet meer werken. Door de ontdekking van het fenomeen van RNA-interferentie zijn we ons ook bewust geworden van een geheel nieuw terrein van functies en eiwitinteracties van RNA. Dit is een ander gedeelte van ons onderzoeksgebied. Als een organisme dubbelstrengs RNA krijgt toegediend, interfereert dit RNA met de expressie van genen. Wij kijken naar enzymen die RNA kopiëren en die ook betrokken zijn bij de verspreiding van het RNA-interferentiefenomeen.” 

“Wij hebben ook een aantal projecten waarbij op enkelmolecuulniveau wordt gekeken. Bij de bionanowetenschappen kijken we naar biologisch materiaal, maar dan op het raakvlak met de nanotechnologie. We onderzoeken zowel de replicatieactiviteit (waarbij van enkelstrengs dubbelstrengs RNA wordt gemaakt) als de transcriptieactiviteit (het maken van een enkelstrengs kopie van een dubbelstrengs RNA-template) van RNA-afhankelijk RNA-polymerase, met behulp van een magnetisch pincet.”

Ten aanzien van de interactie van DNA-eiwitten richten we ons vooral op de factoren die maken dat eiwitten niet meer werken.

― Prof. Dr. Nynke Dekker

Nieuwe uitdagingen op celniveau

Het grootste deel van het werk van Nynke Dekker en haar team richtte zich tot nu toe op onderzoek aan moleculen die uit hun cel waren geïsoleerd. Ze legt uit dat een ander deel van het werk gericht is op pogingen om ook het celniveau bij het onderzoek te betrekken, een stap die de komende jaren enkele heel interessante en vruchtbare uitdagingen zal bieden. “De vraag die wij nu moeten beantwoorden is welke functie deze moleculen binnen de cel hebben,” vertelt zij. “Het is ook mogelijk om enkele moleculen binnen de cel te volgen, om er achter te komen wat ze daar te zoeken hebben.

Nu enkelmolecuultechnieken hun nut en vermogens hebben bewezen, is het zinnig om een aantal biologische systemen in vitro te onderzoeken. In het geval van bacteriën en de lagere organismen gaat het mogelijk maar om twee kopieermechanismen voor DNA en krijgen wij vermoedelijk inzicht in mogelijke toegangen voor antibiotica of andere behandelingen.”

Torsieafhankelijkheid van DNA en tumorinhibitoren

Een van de belangrijkste onderzoeksgebieden van Dekker en haar team, waarvan de eerste 

resultaten de afgelopen vijf jaar tot twee keer toe in Nature werden gepubliceerd, richt zich op de torsieafhankelijkheid van DNA en DNA-eiwitinteracties. Topo-isomerases verlichten de torsiekracht binnen het DNA, die ontstaat gedurende de replicatie en transcriptie.

Deze zijn van cruciaal belang voor de celproliferatie en zijn dan ook het doelwit van geneesmiddelen voor chemotherapie, zoals Topotecan. Dekker en haar collega’s slaagden er in om de binding en loslating van een afzonderlijk Topotecanmolecuul ‘real-time’ vast te stellen en om de hechting, door toedoen van geneesmiddelen, van topo-isomerase aan DNA te kwantificeren.

Dekker en haar groep richten zich momenteel op onderzoek naar de werking van Topotecan op moleculair niveau. Zij hopen hierdoor te begrijpen waarom het bij sommige typen kanker wel werkt en bij andere vormen niet.

Contraststoffen voor medische beeldvorming

Kristina Djanashvili is onderzoeker bij de sectie Biocatalysis and Organic Chemistry van de afdeling Biotechnologie. Zij ontwikkelt nieuwe contrastmiddelen voor moleculaire beeldvormende technieken. Het gaat daarbij om beeldvormende technieken zoals MRI (magnetic resonance imaging), PET (positron emitting tomography) en SPECT (single photon emission computed tomography). 

Contrastmiddelen zijn vaak gebaseerd op lanthaniden, een groep metalen met interessante magnetische eigenschappen. "Gadolinium zorgt bijvoorbeeld voor een sterk en duidelijk MRI-signaal, maar is zeer giftig” zegt Djanashvili hierover. “Om het veilig te kunnen injecteren moet het van een beschermlaag worden voorzien. Bovendien wil je graag zo veel mogelijk van het contrastmiddel naar de plek leiden waar je in geïnteresseerd bent, daarom moet het van een doelzoekende vector worden voorzien. De uitdaging is om moleculen te krijgen die ondanks deze synthetische modificaties stabiel genoeg zijn voor medisch gebruik, maar toch over de juiste fysieke eigenschappen beschikken.”

Gadolinium zorgt bijvoorbeeld voor een sterk en duidelijk MRI-signaal, maar is zeer giftig

― Dr. Kristina Djanashvili

Verwarmen voor gebruik

Djanashvili heeft een nieuw beeldvormend middel ontwikkeld dat tumoren beter kan aanwijzen en visualiseren. Het bevat behalve een contrastverhogende stof ook een vector die zich richt op siaalzuur, de suikerachtige stof aan het oppervlak van tumorcellen. De uitdaging is hierbij om te voorkomen dat deze stof zich kan hechten aan het siaalzuur van andere celoppervlakken, voor het bij de tumorcellen terechtkomt.

“Door de stof te verpakken in thermosensitieve liposomen, kan het contrastmiddel worden afgeschermd. De liposomen geven hun actieve bestanddeel pas af wanneer ze tot 42°C worden verwarmd. Daardoor is het proces gemakkelijk te beheersen: je verwarmt plaatselijk het gedeelte van het lichaam dat je wilt onderzoeken.”

Toekomstige uitdagingen

Een ander lanthanide, holmium, biedt een unieke gelegenheid om beeldvormende techniek te combineren met radiotherapie. Op MRI-afbeeldingen geeft holmium sterke ‘oplichting’. Als holmiumdeeltjes radioactief worden gemaakt met een neutronenstraal, kunnen ze gelijktijdig worden gebruikt voor beeldvorming en voor behandeling. “Tumoren creëren een groot netwerk van bloedvaten,” legt Djanashvili uit.