Radionucliden zijn essentieel voor de diagnose en de behandeling van kanker en andere ziekten omdat ze heel selectief tumorcellen kunnen detecteren en vernietigen. Maar het merendeel van de wereldwijd benodigde radionucliden wordt in slechts een handvol reactors geproduceerd. Robin de Kruijff werkt aan nieuwe manieren om radionucliden te produceren als oplossing voor deze medische bottleneck, zodat ze breder beschikbaar komen voor ziekenhuizen en klinieken.

Om de kwaliteit van doelgerichte kankertherapie te verbeteren, is onderzoekster Robin de Kruijff op een missie om meer variatie aan radionucliden voor artsen beschikbaar te maken en om de productiemethodes ervan te verbeteren. Met haar werk bij het Reactor Instituut Delft (RID) probeert ze de trend van de laatste decennia – een focus op slechts enkele specifieke medische radionucliden – te doorbreken. Omdat dit tot de huidige bottleneck in de productie heeft geleid, proberen overheden en bedrijven andere manieren te verzinnen om radionucliden te produceren.

Er is grote haast geboden bij de missie van De Kruijff: haar onderzoek kan ziekenhuizen minder afhankelijk maken van de huidige schaarste in productiemiddelen. “We kunnen de behandeling van kanker echt enorm verbeteren als we overstappen op andere radionucliden dan waar we nu mee werken,” begint De Kruijff haar uitleg. “Met mijn onderzoek richt ik me op de preklinische ontwikkeling van nieuwe radionucliden, zoals 47Sc, 99Mo, 161Tb en 166Ho, die klinieken kunnen gebruiken om nieuwe radiotracers en radionuclidentherapieën te ontwerpen.”

Dit is waar het gebeurt! Robin staat voor de pneumatische buizenpost waarmee target-materialen direct van het laboratorium naar de reactorkern worden getransporteerd – en weer terug na bestraling.

Betere gezondheidszorg

Een ruimere keuze aan medische opties leidt direct tot een hogere kwaliteit van de behandeling van patiënten, zegt de Kruijff, die universitair docent is bij het RID: “We kunnen de behandeling dan patiënt-specifiek maken. Het kan bijvoorbeeld zo zijn dat een bepaald type radionuclide meer geschikt is voor de ene patiënt, en een ander type geschikter voor een andere patiënt. Dit kunnen we achterhalen door eerst een kleine scout-dosis toe te dienen, waarna we de therapie aanbieden die het beste werkt voor die specifieke patiënt.”

“Artsen beginnen nog maar net te onderkennen wat de kracht is van een grotere keuze uit verschillende radiofarmaceutische behandelingen, en ze staan er steeds meer voor open om andere therapeutische isotopen te gebruiken,” vervolgt ze. “Deze ontwikkeling zette me aan het denken: hoe kunnen we de klinieken hierbij ondersteunen? Hoe kunnen we radionucliden betaalbaarder maken en bruikbaar voor meerdere soorten behandelingen, zodat we patiënten nog beter kunnen helpen dan we nu al doen? Het motiveert me enorm dat mijn werk zo’n impact kan hebben op het leven van al deze patiënten.”

Het nieuwe geautomatiseerde bestralingssysteem, dat gebruikt zal gaan worden om radioactieve samples te verzamelen voor verdere verwerking.

Uitdagingen bij het medisch gebruik van radionucliden

Zeventig tot tachtig procent van alle nucleair geneeskundige procedures maakt gebruik van het radionuclide technetium-99m (99mTc), wat voortkomt uit radioactief molybdenum. Maar de overgrote meerderheid van het geproduceerde molybdenum wordt in slechts zes nucleaire reactors wereldwijd geproduceerd – waaronder de HFR in Petten, Nederland – en deze staan regelmatig buiten gebruik vanwege onderhoud.

Behalve dat een tekort aan radionucliden een direct probleem is voor klinische studies zijn er ook nog andere uitdagingen: zo vereist medisch gebruik een hoge specifieke activiteit terwijl radionucliden geproduceerd door reactoren vaak een lage specifieke activiteit hebben. Dit betekent dat het radionuclide niet geschikt is voor doelgerichte therapie bij kanker omdat de receptoren op de kankercellen verzadigd raken met niet-radioactieve isotopen.

Het RID van de TU Delft beschikt over de Hoger Onderwijs Reactor (HOR), een zwembadreactor met een vermogen van 2,3 MW. Hier werkt De Kruijff aan nieuwe, slimme target-materialen (doelstoffen) en aan nieuwe productiemethoden waarmee de specifieke activiteit van de radionucliden significant verhoogd kan worden, tot het niveau dat benodigd is voor klinische implementatie. Naar verwachting gaan we de eerste toepassingen hiervan, met 99Mo en 161Tb nog dit decennium zien. 

Radionuclide productie optimaliseren

Hoe worden radionucliden geproduceerd? “Als we target-elementen in de reactor plaatsen – ijzer, koper of goud, bijvoorbeeld – dan worden deze radioactief,” zegt De Kruijff. “Bij het splijten van uranium in de reactorkern komen neutronen vrij. Deze neutronen worden door de atomen in het target geabsorbeerd, waardoor ze radioactief worden. Zo’n radionuclide kunnen we aan biologische vector binden die specifieke tumorcellen opzoekt. Als we dit zogenoemde radiofarmaceuticum in de bloedbaan van de kankerpatiënt inbrengen, dan zal het radioactieve atoom naar de tumor reizen en daar, bij aankomst, de tumor bestralen en doden.”

Het Reactor Instituut Delft met gloednieuwe koepelbeplating. Na een upgrade is de reactor sinds kort weer in bedrijf.

De Kruijff kijkt naar verschillende target-materialen en scheidingstechnieken om zo de productie van radionucliden te verbeteren: “De targets voor radionuclideproductie in nucleaire reactors zijn in de afgelopen decennia nauwelijks veranderd. Ik geloof dat we de hoeveelheid en kwaliteit van het geproduceerde radionuclide kunnen verbeteren door te heroverwegen hoe we deze bestralingen uitvoeren, en door ze op een slimmere manier uit te voeren. Dit kan bovendien als voordeel hebben dat er minder nucleair afval wordt geproduceerd, bijvoorbeeld door gebruik te maken van nano-materialen als target bij de productie van het al eerdergenoemde molybdenum.”

Van nucleair onderzoek naar behandeling van de patiënt

Een van de uitdagingen bij het werk van De Kruijff is de vertaalslag van haar onderzoek op laboratoriumschaal naar radioactieve materialen die daadwerkelijke gebruikt kunnen worden in ziekenhuizen: “Hiervoor moeten we met een veel grotere hoeveelheid radioactiviteit werken dan we op dit moment in onze laboratoria kunnen. Ons team werkt hiervoor nauw samen met verschillende universitaire ziekenhuizen, zoals het Erasmus MC en het Radboudumc. We werken ook met bedrijven samen: Urenco levert ons bijvoorbeeld target-materialen voor een molybdenum/technetium generator, die voor diagnostiek van een heel scala aan ziekten gebruikt wordt. En het Amerikaanse bedrijf North Star, een van de grootste bedrijven op het gebied van radio-isotopen, werkt ook met ons samen bij het onderzoek naar nieuwe productiemethoden voor molybdenum.”

“We proberen hiervoor subsidies aan te vragen voor het installeren van zogenoemde ‘hot cells’ in het laboratorium. Dat is een werkplek met extra veel afscherming, die de daarin aanwezige radioactiviteit tegenhoudt. Met zulke hot cells zullen we veilig met een veel grotere hoeveelheid radioactiviteit kunnen werken. Deze grotere hoeveelheid kunnen we aanmaken door onze target-materialen gedurende een langere tijd te bestralen. Zo kunnen we testen of onze experimenten op kleine schaal ook voor echte patiënten geschikt zijn.

Terug naar het blauwe licht

De afgelopen twee jaar wierpen ook een onverwachte drempel op voor het team van De Kruijff: in verband met upgrades en reparaties was de HOR reactor in 2020 en 2021 uitgeschakeld. De Kruijff glimlacht: “We moesten andere manieren vinden om onze experimenten te doen, zoals radionucliden bij bedrijven bestellen of isotopen bij andere reactoren bestralen. Maar de upgrade was vlak voor Kerstmis afgerond. Sindsdien is de reactor weer aangezet en draait hij weer op 2,3 MW. Ik heb dat blauwe Cherenkov licht echt gemist de afgelopen twee jaar, en ik ben heel blij dat ik mijn onderzoek weer kan voortzetten met onze eigen reactor!”

Bovenaanzicht van het reactor bassin, met het blauwe Cherenkov-licht dat aangeeft dat de reactor in bedrijf is.
/* */