Bacteriofagen als mogelijk alternatief voor antibiotica

Wat is onzichtbaar en doodt over dertig jaar meer mensen dan kanker? Antwoord: bacteriën. Door jarenlang ongeremd gebruik van antibiotica zijn sommige bacteriën zo geëvolueerd dat een kuurtje van de huisarts ze niets meer doet. Stan Brouns van de TU Delft doet fundamenteel onderzoek naar een mogelijk alternatief voor antibiotica: bacteriofagen, de natuurlijke vijanden van bacteriën. Moeten we onze hoop op deze microscopisch kleine deeltjes vestigen?

In de mailbox van onderzoeker Stan Brouns verschijnen de laatste tijd veel schrijnende verhalen over mensen die een superbacterie hebben opgelopen. Sinds hij bij Dokters van Morgen vertelde over het mogelijke gebruik van bacteriofagen als medicijn tegen antibioticaresistente bacteriën, kloppen patiënten die zo’n bacterie bij zich dragen hoopvol bij de moleculair microbioloog aan. ‘Ik had net nog iemand aan de lijn die voor zijn dochtertje belde’, zegt Brouns. ‘Die had een huidinfectie waar ze niet vanaf kon komen.’ Sommige van de patiënten hebben een ernstige infectie en zijn er slecht aan toen. Antibiotica helpen niet. De million dollar question is steeds weer: kunnen ‘die bacteriofagen’ misschien uitkomst bieden?

Evenwichtige oorlog

Wat zijn bacteriofagen? Heel simpel gezegd zijn het piepkleine virussen die bacteriën infecteren, en die de bacteriecel vervolgens gebruiken als biologisch fabriekje om zichzelf te vermenigvuldigen. Ze zien er eenvoudig uit: een hoekige kop met daarin wat DNA, een buisvormige nek en een paar slierterige pootjes. Meer is het niet. Maar ondanks hun ogenschijnlijk eenvoudige anatomie zijn bacteriofagen extreem efficiënte moordmachines. Ze doden maar liefst een derde van alle bacteriën in de oceanen. Niet per jaar, niet per maand, maar elke dag opnieuw. Zo houden bacteriofagen en bacteriën elkaar al miljarden jaren in evenwicht.

In de loop van hun oeroude oorlog  tegen bacteriofagen hebben bacteriën verschillende beschermingsmechanismen tegen hun aartsvijanden ontwikkeld. Maar de evolutie rustte fagen op hun beurt uit met nog betere manieren om de verdedigingslinies van bacteriën te omzeilen. Deze biologische wapenwedloop heeft ervoor gezorgd dat bacteriofagen heel gespecialiseerd geworden zijn. De meeste fagen, zoals ze ook wel worden genoemd, kunnen niet meer dan één type bacterie infecteren. Maar daar zijn ze dan ook heel erg goed in.

Verslinder van bacteriën
De Frans-Canadese microbioloog Felix d’Herelle ontdekte bacteriofagen 100 jaar geleden. De eerste Wereldoorlog had Europa veranderd in een slagveld, en te midden van die chaos deed d’Herelle onderzoek naar een dysenterie-uitbraak onder soldaten in Frankrijk. Hij maakte filtraten van poepmonsters van een aantal militairen op wie de ziekte op de een of andere manier geen vat had. Die bacterievrije filtraten mengde hij vervolgens met stammen van de Shigella-bacterie, de veroorzaker van de dysenterie-uitbraak. Hij zette het mengsel op kweek om de groei van de bacteriën onder invloed van de bacterievrije poepmonsters te observeren.

Toen er heldere plekken in het mengsel verschenen, begreep d’Herelle instinctief wat er aan de hand was: er zat een onzichtbare microbe in de bacterievrije mengsels, schreef hij in zijn aantekeningen, en die microbe viel de bacteriën aan. Waarschijnlijk, dacht d’Herrelle, ging het hier om een virus voor bacteriën. Niet veel later gaf de wetenschapper de ‘bacterievirussen’ de naam die we nog steeds gebruiken: bacteriofaag, een samentrekking van ‘bacterie’ en het Griekse woord ‘phagein’, wat ‘eten’ of ‘verslinden’ betekent. Bacteriofaag betekent dus letterlijk ‘bacterieverslinder’.

Medische erfenis
Net zoals hij direct begreep wat er in zijn petrischaaltjes gebeurde, doorgrondde d’Herelle ook meteen de implicaties van zijn ontdekking. Hij experimenteerde met de fagen als middel om dysenterie te behandelen in het Hôpital des Enfants-Malades in Parijs, en ontwikkelde daarna meerdere medicijnen op basis van bacteriofagen. Maar toevalligerwijs werden rond dezelfde tijd antibiotica ontdekt. Deze middelen doodden bacteriën eveneens, zelfs nog beter dan fagen. Een antibioticum werkte namelijk op meerdere soorten bacteriën, niet maar op één specifieke soort. Je hoefde als arts daarom niet precies te weten met welke bacterie je te maken had. De focus kwam op de ontwikkeling van antibiotica te liggen. En fagen? Die raakten in de vergetelheid.

Althans, in het Westen raakten bacteriofagen in de vergetelheid. Maar na de Tweede Wereldoorlog konden artsen achter het ijzeren gordijn maar moeilijk aan antibiotica komen. Het Oostblok aanvaardde de medische erfenis van de Fransman d’Herelle dan ook dankbaar. Fagen werden daar het belangrijkste wapen tegen infecties. Anders dan in het Westen ging de ontwikkeling van bacteriofagen als geneesmiddel, evenals de aanleg van zogeheten ‘fagenbanken’, in landen als Georgië en Rusland onverminderd voort.  

Onhandige onveranderlijkheid
Met de kennis van nu is het duidelijk dat we er goed aan hadden gedaan om fagen niet zomaar af te schrijven. Want zoals de verhalen die Stan Brouns dagelijks in zijn mailbox krijgt bewijzen, worden antibiotica langzaam maar zeker minder effectief. Steeds meer bacteriën passen zich aan en kunnen bepaalde typen antibiotica overleven. Sterker nog, er zijn nu superbacteriën die in staat zijn om een behandeling met alle soorten antibiotica waarover we beschikken te doorstaan. Het aantal patiënten dat overlijdt aan een ordinaire ontsteking stijgt elk jaar. Wat eerst een voordeel van antibiotica was, hun onveranderlijkheid, is een nadeel geworden.

Het gevolg van dit alles? Naar schatting zullen in 2050 jaarlijks zo’n 10 miljoen mensen overlijden aan antibioticaresistente bacteriën. Door het risico op infecties met zulke superbacteriën wordt een routine-operatie in het dreigende ‘post-antibioticatijdperk’ een levensgevaarlijke aangelegenheid. De wetenschap werkt met man en macht aan nieuwe antibiotica, maar het is de vraag of - en vooral: wanneer - die er gaan komen. Er gaan steeds meer stemmen op om de mogelijkheden van bacteriofagen als geneesmiddel verder te onderzoeken, en om de draad die het Westen na d’Herrele heeft laten vallen weer op te pakken.

Informatie incorporeren
Door onze gebrekkige kennis hangen er nog veel vragen rondom fagen. De onderzoeksgroep van Stan Brouns van de TU Delft doet fundamenteel onderzoek naar de biologie van de bacteriofaag, en naar hun interactie met bacteriën. Eén van de wetenschappers in zijn groep houdt zich bijvoorbeeld bezig met de informatie-uitwisseling tussen verschillende soorten bacteriofagen. ‘Fagen kunnen informatie van andere fagen incorporeren in hun eigen genoom, waarna ze een heel ander type bacterie kunnen infecteren’, zegt Brouns. ‘Wij onderzoeken onder meer hoe efficiënt dat uitwisselingsprincipe is.’ Een andere onderzoeker in zijn groep kijkt hoe bacteriën resistent kunnen worden tegen fagen.

Wat in ieder geval steeds weer naar voren komt, is dat de minuscule bacteriedoders complexer zijn dat ze doen vermoeden. ‘Het lijkt er bijvoorbeeld op dat ze samenwerken met ons immuunsysteem bij het bestrijden van infecties’, vertelt Brouns. Recentelijk zijn er proeven gedaan waarbij zowel gezonde muizen als muizen met een verzwakt immuunsysteem geïnfecteerd zijn met een bacterie. Vervolgens is gekeken of fagen de infectie konden opruimen. Brouns: ‘In de muizen met een gezond immuunsysteem gebeurde dat inderdaad, maar de muizen met een defect immuunsysteem werden niet beter. Dat suggereert dat het immuunsysteem en de fagen soms samen optrekken.’

Medisch toerisme
Zijn fagen dan een wondermiddel, dé oplossing voor onze problemen met antibiotica-resistentie? Was het maar waar. ‘Lang niet alle problemen met antibiotica-resistentie kunnen met fagen worden opgelost’, zegt Brouns. Daarnaast is het nog onbekend wat het effect van een dosis fagen op het menselijk lichaam is. Brouns: ‘Het zou goed kunnen dat we antilichamen tegen de virusdeeltjes aanmaken, waardoor ze steeds minder effectief worden.’ Mogelijk valt ons immuunsysteem bepaalde fagen zelfs aan, wat kan leiden tot een allergische reactie, of erger.

Zaken zoals dit moeten uitgebreid worden onderzocht voordat bacteriofagen hier een legaal geneesmiddel kunnen worden. Dergelijk onderzoek moet bovendien aan de hoge Westerse standaarden voldoen, waarbij het bewijs voor effectiviteit en veiligheid uit klinische studies met behandelde- en niet behandelde groepen patiënten moet blijken. Het fagenonderzoek dat in Oost-Europa is gedaan voldoet daar niet aan.

En dan is er nog de farmaceutische industrie. Fagen laten zich helaas niet zo makkelijk vangen in een businesscase. Want hoe vraag je patent aan op iets dat continu muteert, en dus een dag later net even iets anders in elkaar kan zitten? Daarbij: als een geneesmiddel zo goed werkt dat patiënten in no-time genezen zijn, is dat commercieel gezien niet heel aantrekkelijk. Vandaar dat Brouns besloten heeft om zelf maar de mouwen op te stropen. ‘Ik probeer voor elkaar te krijgen dat we hier een soort fagenbank kunnen gaan opzetten, en ik probeer faagtherapie in op de kaart te zetten.’

Steentje bijdragen
Voorlopig is de bedroevende realiteit dat mensen die een antibioticaresistente bacterie hebben opgelopen hier soms niet kunnen worden geholpen. Als deze patiënten een fagenbehandeling willen, moeten ze die in het buitenland zoeken. De kosten voor medische toeristen voor wie fagen een laatste redmiddel zijn, lopen in de duizenden euro’s. Brouns is ervan overtuigd dat fagen uitkomst kunnen bieden als een patiënt alle reguliere medische wegen bewandeld heeft. Op bacteriofagentherapie.nl geeft hij daarom antwoorden op veel gestelde vragen over een behandeling met bacteriofagen, en tips voor een medische reis naar het Eliava Instituut in Georgië. Hij hoopt dat zijn optredens in de media en initiatieven zoals zijn website iets losmaken.

Volgens Brouns zou het al veel schelen als Nederlandse zorgverzekeraars een fagenbehandeling in het buitenland vergoeden. ‘Mogelijk zijn verzekeraars bereid om behandelingen te vergoeden als ze goed werken. Een flink aantal mensen is al naar Georgië afgereisd, en dat heeft ze ook daadwerkelijk geholpen, dus ik heb goede hoop.’ Brouns merkt in ieder geval dat het onderwerp steeds meer gaat leven, ook onder experts. Zo organiseert hij op 22 februari samen met collega’s van het UMC Utrecht een symposium over fagentherapie. Daar komen meer dan honderd artsen op af. 

*****

Meer informatie:

Dr. Stan J.J. Brouns
Tel: +31 15 27 83920
E-mail: S.J.J.Brouns@tudelft.nl

www.bacteriofagentherapie.nl

 

 

Bacteriofagen vallen een bacterie aan. Dit beeld is gemaakt met een transmissie-elektronenmicroscoop. (Credits: Dr Graham Beards)