De doorbraak in de valorisatie van microbolletjes met het radioactieve Holmium-166 voor patiënten met leverkanker is hand in hand gegaan met de ontwikkeling van een Delftse innovatie: de ‘flexibele bestralingsfaciliteit’. In deze nieuwe ‘houder’  wordt Holmium-165 op een slimme wijze omgezet in Holmium-166; de bolletjes worden tot hoge activiteit bestraald, zonder het biologisch afbreekbare omhulsel te beschadigen door gammastraling. Ontwikkeld voor de onderzoeksreactor van de Technische Universiteit Delft, is het principe van een verstelbare bestralingskamer toepasbaar in iedere kernreactor. “Zo helpen we om de productie van isotopen voor medisch gebruik dichterbij de patiënt te brengen,” vertelt onderzoeksleider dr.ir. Antonia Denkova van de TU Delft. 

Upgrade

Het is een spannende tijd voor het Reactor Instituut Delft (RID), kenniscentrum voor straling. Het RID beheert een unieke onderzoeksfaciliteit: een kleine onderzoeksreactor, in de jaren ‘60 speciaal gebouwd voor wetenschappelijk onderzoek op het gebied van duurzame energie en gezondheidszorg en onderwijs. Na jaren van voorbereiding worden de vele meetinstrumenten die aan deze reactor zijn gekoppeld momenteel vernieuwd en uitgebreid.

Er is veel vraag naar de neutronenstraling die de reactor produceert. Net zoals een microscoop licht gebruikt om zichtbaar te maken wat het blote oog niet kan zien, zo wordt de straling die de onderzoeksreactor produceert, gebruikt om het binnenste van allerlei materialen te onthullen, tot op het schaalniveau van enkele atomen. Wetenschappers uit binnen- en buitenland komen naar het RID om hun materialen op die manier te onderzoeken. Met het investeringsprogramma ‘OYSTER’, wil het RID voor dergelijk onderzoek nieuwe mogelijkheden creëren.

Radio-isotopen

OYSTER betreft niet alleen de meetinstrumenten rondom de reactor. Dr.ir. Antonia Denkova, universitair docent in de Delftse onderzoeksgroep ‘Applied Radiation and Isotopes’, werkt aan een nieuwe technische voorziening om materialen doelbewust en onder gecontroleerde omstandigheden radioactief te maken. Denkova: “We doen dit met name om productieroutes te ontwikkelen voor radio-isotopen van betere kwaliteit.” Wereldwijd en ook in Nederland is de vraag naar isotopen voor medisch gebruik jarenlang toegenomen.

Wat zijn dit voor materialen? Door een stabiel materiaal te bestralen met neutronen, ontstaat er een instabiele isotoop dat vervolgens ‘vervalt’ naar een ander isotoop. Bij dat verval komt straling vrij, en die straling wordt voor medische doeleinden gebruikt. Dit kan zijn voor diagnostiek (radio-isotopen in het lichaam geven straling af die bijvoorbeeld door SPECT-scanners waargenomen kan worden om diagnoses te kunnen stellen op gebieden als cardiologie, oncologie of urologie) of voor behandeling (radio-isotopen in de buurt van een tumor geven straling af waarmee kankercellen worden vernietigd maar gezonde cellen worden ontzien).

Het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) becijferde recent dat er in Nederland jaarlijks zo’n 400.000 diagnostische scans worden uitgevoerd en 4.000 therapeutische behandelingen met radioactieve isotopen verricht bij mensen met kanker of een andere ernstige aandoening.[1] Voor beide soorten medische toepassingen is het van belang dat er voldoende straling wordt geproduceerd op het moment van gebruik en dat het materiaal niet al teveel vervallen is om nog bruikbaar te zijn. 

Halfwaardetijd

Denkova illustreert dit als volgt: “Stel je voor dat de radioisotoop een batterij is en de reactor een oplader. Tijdens de bestraling in de reactor wordt de batterij opgeladen – maar hij loopt daarna wel leeg.” Wanneer een batterij te ‘leeg’ is om nog gebruikt te kunnen worden in het ziekenhuis, hangt af van hoe sterk het opgeladen is en wat de halfwaardetijd is waarmee het leegloopt. “Dat laatste is een natuurconstante, maar het opladen – het bestralen van de radio-isotoop in de reactor – hebben we in de hand.”

Molybdeen-99 is zo’n radioactief isotoop dat in reactoren als die van de TU Delft geproduceerd wordt. Een belangrijk medische radioisotoop dat wereldwijd gebruikt wordt voor medische diagnostiek, is afkomstig van ‘moedernuclide’ Molybdeen-99. Dit is namelijk een instabiel radioisotoop dat met een halfwaardetijd van 66 uur vervalt naar Technetium-99m, een belangrijk werkpaard binnen de nucleaire geneeskunde dat voor zogenaamde SPECT-scans wordt gebruikt. Bij het verval van Technetium-99m wordt gammastraling uitgezonden met een energie die door de SPECT-scanners wordt opgepikt.

Zo zijn er vele radio-isotopen, elk met eigen voor- en nadelen. Bijvoorbeeld radio-isotopen die zo snel vervallen dat het een uitdaging wordt om het geactiveerde materiaal op tijd van kernreactor naar de patiënt in het ziekenhuis te krijgen. Holmium-166 is een voorbeeld van deze groep radio-isotopen. Voor dergelijke materialen is het van belang dat ze dichtbij gemaakt worden. In Nederland vindt de commerciële productie van radio-isotopen plaats bij de reactor in Petten. Het RID is een onderzoekscentrum voor de ontwikkeling van nieuwe radio-isotopen en productiemethoden en fungeert als ‘achtervang’.

Holmium-166 microbolletjes

Naast diagnostiek, kunnen radio-isotopen dus ook gebruikt worden om kankercellen in het inwendige van het lichaam van dichtbij te bestralen. Dit heet radio-embolisatie en wordt momenteel met name gebruikt om patiënten met tumoren in de lever te behandelen. Om de radio-isotopen veilig in het lichaam in te kunnen brengen, worden ze verpakt in microscopisch kleine bolletjes van een lichaamsvriendelijk materiaal, een soort biologisch afbreekbaar plastic. De microbolletjes hebben een diameter van 30 micrometer, vergelijkbaar met de dikte van een haar.

Bij de productie van ‘verpakte’ radio-isotopen is het praktischer om het niet-radioactieve basismateriaal alvast in de verpakking te doen en het geheel, dus het microbolletje met inhoud, in de reactor te bestralen dan andersom. Dit stelt wel hoge eisen aan de precisie waarmee de stralingsdosis wordt afgegeven: er zijn verschillende types straling aanwezig in de reactor. De inhoud van het microbolletje moet zoveel mogelijk van het ene type straling ontvangen (neutronenstraling), terwijl de verpakking niet zo goed tegen een ander type straling kan (gammastraling). En zo komen we bij de uitdaging waar Denkova voor staat. “Tot dusver maakten we radio-isotopen door de gevulde microbolletjes in een bestralingscapsule te laden, die in de reactor te laten zakken en het geheel op tijd weer op te takelen. We zochten naar een manier om preciezer te kunnen instellen hoeveel en welke straling er aan de inhoud van de capsule afgegeven wordt.”

Financieel ondersteund door de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO) en in samenwerking met 2 postdocs, medewerkers van de Hoger Onderwijs Reactor (HOR) en de Dienst Elektronische en Mechanische Ontwikkeling (DEMO) van de TU Delft ging Denkova aan de slag. “In een kernreactor komt niet alleen neutronen-straling vrij, maar ook andere vormen van straling zoals gammastraling. Het is die laatste vorm van straling die ervoor zorgt dat de microbolletjes beschadigd raken tijdens langere bestralingen. We hebben een modulaire houder gebouwd waarin verschillende soorten afscherming aangebracht kunnen worden, al naar gelang welke straling gewenst is en welke straling vooral tegengehouden moet worden.”

De nieuwe houder maakt het mogelijk om de microbolletjes langer te bestralen zonder dat ze beschadigd raken. Hierdoor worden ze radioactiever en zijn ze dus langer na de bestraling nog steeds bruikbaar. “De productie en distributie van kortlevende medische isotopen is een race tegen de klok,” vertelt Denkova, “en wij willen zo goed mogelijk van start gaan.” 

De nieuwe generatie microbolletjes met het radioisotoop Holmium-166 is het eerste succes van de nauwkeurigere bestraling in de Delftse reactor. Denkova werkt hiervoor nauw samen met het brein achter de Holmium-166 microbolletjes, Dr. Frank Nijsen (medisch bioloog) van het Radboudumc in Nijmegen. “De samenwerking maakt het mogelijk om grenzen te verleggen zodat patiënten straks wereldwijd kunnen profiteren van effectievere stralingsbehandeling,” aldus Nijsen. Nijsen heeft de afgelopen twee decennia met zijn Holmium Translational Research Group het idee van de microbolletjes, via laboratorium- en dierexperimenteel onderzoek weten toe te passen in patiënten. Daarna werden de microbolletjes goedgekeurd om in de Europese ziekenhuizen toegepast te mogen worden. Recent is Nijsen van het UMC Utrecht naar het Radboudumc overgegaan, om daar de volgende stappen te kunnen zetten in zijn onderzoek naar o.a. nieuwe toepassingen van de microbolletjes in lever-, hersen-, hoofd-hals- en pancreas tumoren.     

FlexBeFa

De bestralingsfaciliteit die de afgelopen maanden ontwikkeld is, heeft de naam ‘Flexibele Bestralingsfaciliteit’ gekregen, kortweg ‘FlexBeFa’. Het is, oneerbiedig gezegd, een doos van 20 bij 40 bij 40 cm. Het onderzoeksteam heeft de schadelijke gammadosis die de microbolletjes tijdens de bestraling oplopen inmiddels met een factor 5 omlaag gekregen.  

Er zijn plannen gemaakt om later koelingsmogelijkheden in te kunnen bouwen, om de gevoelige bolletjes nog beter te beschermen tegen temperatuurverhogingen als gevolg van de bestraling. Een dergelijk technische aanpassing is geen sinecure aangezien de loodzware faciliteit in en uit een reactor getakeld moet worden. “Veiligheid gaat voor alles,” beaamt Denkova.

Flexibel concept

Het ontwerp van de FlexBeFa geeft onderzoekers grote flexibiliteit in het doelgericht bestralen van materialen voor allerlei toepassingen. Het concept van de doos met instelbare stralingsafscherming kan in de toekomst ook gebruikt worden voor andere kernreactoren waar radio-isotopen geproduceerd worden. “Er zijn 246 operationele kernreactoren in de wereld. Toch worden er momenteel maar in 6 hiervan op commerciële basis radio-isotopen geproduceerd. Het principe van de FlexBeFa kan overal gebruikt worden, zodat er een groter netwerk van producenten kan ontstaan, dicht bij de patiënten die specifiek de kortlevende isotopen nodig hebben.”

Daarnaast maakt de FlexBeFa systematisch onderzoek naar nieuwe productiemethoden voor radio-isotopen mogelijk. Denkova: “Het populaire Molybdeen-99 wordt momenteel geproduceerd door plaatjes Uranium-235 te bestralen, deze daarna op te lossen en tenslotte het molybdeen uit de oplossing te halen en te zuiveren. Wij proberen een alternatief te vinden waarbij minder hoogverrijkt uranium nodig is en minder radioactief afval wordt geproduceerd.”

Het onderzoek is met financiering van TTW van NWO tot stand gekomen.

Contact dr. ir. Antonia Denkova (onderzoeksleider TU Delft), A.G.Denkova@tudelft.nl, 015 2784471 dr. Frank Nijsen (onderzoeker Radboudumc), frank.nijsen@radboudumc.nl, 06 40675781  Claire Hallewas (persvoorlichter TU Delft), C.R.Hallewas@tudelft.nl, 06 40953085

[1] Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM), Productie en gebruik van medische radio-isotopen in Nederland - Huidige situatie en toekomstverkenning. RIVM Rapport 2017-0063.