Health Technology @ TNW

Bij de Faculteit Technische Natuurwetenschappen (TNW) wordt veel onderzoek gedaan op het grensvlak van technologie en gezondheidszorg. Wetenschappers van TNW gebruiken gist als modelorganisme voor de bestudering van degeneratieve hersenaandoeningen zoals de Ziekte van Alzheimer, maken laseropstellingen en modellen waarmee de stroming van bloed in een hartkamer in beeld kan worden gebracht, bestuderen cellulaire processen die aan de basis liggen van veelvoorkomende ziekten, ontwikkelen nieuwe beeldvormingstechnieken die gebruikt kunnen worden voor diagnosestelling in het ziekenhuis, en meer. Deze pagina geeft een overzicht van het Health Technologie-gerelateerde onderzoek dat bij TNW wordt gedaan. We onderscheiden vier domeinen, waarbij het onderzoek van bepaalde wetenschappers zich tegelijkertijd op meerdere domeinen afspeelt.

Hoe werkt de Faculteit Technische Natuurwetenschappen aan gezondheidstechnologie?

Diagnostisch

Onderzoek binnen dit domein is erop gericht sneller en beter diagnoses te kunnen stellen. Denk bijvoorbeeld aan het snel en precies in beeld brengen van zieke weefsels, of aan de bestudering van de bloedstroming om problemen zoals hartfalen vroegtijdig te kunnen voorspellen.

Klinisch

Onderzoek binnen dit domein is gericht op het oplossen van gezondheidsproblemen. Denk aan het gepersonaliseerde protonentherapie die rekening houdt met de evolutie van een tumor en het veranderende lichaam van een patiënt, of aan het produceren van antibiotica met behulp van genetisch gemodificeerde micro-organismen.

Procesgericht

Onderzoek binnen dit domein is gericht op het bestuderen of ontwikkelen van processen die essentieel zijn voor de gezondheidszorg. Denk aan fundamenteel onderzoek naar eiwitvouwing, of aan het ontwerpen van nieuwe industriële processen voor de productie van biofarmaceutica. 

Modellering

Modellen staan aan de basis van veel doorbraken in de gezondheidszorg. Onderzoekers bij TNW werken bijvoorbeeld aan gistmodellen voor onderzoek naar de werking van dementie, aan dierlijke modellen voor het beantwoorden van fundamentele neurologische vragen en aan mechanistische modellen die de industriële productie van medicijnen efficiënter kunnen maken.



Convergence Health and Technology

Diagnostisch

Klinisch

Modelleren

Processen

Nieuws

Klik op de blauwe buttons om de onderstaande artikelen te filteren op subthema.

Verhalen

Leven uit het lab

Over de hele wereld doen wetenschappers onderzoek naar de cel. Maar ondanks al hun inspanningen hebben cellen nog steeds veel geheimen voor ons. Zo gek is dat niet, want binnen de celwanden speelt zich een complexe en onafgebroken symfonie van chemische en fysische processen af. En toch, ondanks die duizelingwekkende complexiteit, denken steeds meer wetenschappers dat het mogelijk moet zijn om uit losse bouwstenen zélf een cel te bouwen, gewoon stapje voor stapje. De TU Delft heeft de kennis in huis om hierin voorop te lopen. Op één van de wanden van het kantoor van Marileen Dogterom, voorzitter van de afdeling Bionanoscience van de faculteit Technische Natuurwetenschappen, staat een enorme tekening van het binnenste van een cel, met rondzwevende eiwitten in allerlei vormen, kleuren en maten. Een lange streng DNA kronkelt er doorheen. Het is duidelijk waar het hier om draait: de cel. Maar het onderzoek dat op de afdeling wordt gedaan, is niet alleen gericht op het doorgronden van de werking van de cel. De Delftse wetenschappers willen een stap verder gaan en, samen met collega’s in binnen- en buitenland, een synthetische cel bouwen. Het relatief jonge veld dat nieuwe biologische systemen ontwerpt met behulp van bestaande bouwstenen heet ‘synthetische biologie’. En het vakgebied is sterk in opkomst. Principes lenen Marileen Dogterom zelf doet vooral onderzoek naar fysische processen in de cel. Ze houdt zich bezig met vragen als ‘Welke krachten spelen een rol bij processen in de cel?’ en ‘Wat geeft de cel zijn vorm?’. Dogterom is onder meer een expert op het gebied van microtubuli. Dat zijn holle eiwitbuisjes die deel uitmaken van het geraamte van de cel, het zogeheten cytoskelet. ‘We zijn niet van plan om een bestaand celtype precies na te bouwen,’ zegt de afdelingsvoorzitter over het ambitieuze plan om een kunstmatige cel te maken. ‘In plaats daarvan willen van simpele systemen zoals gisten of bacteriën principes lenen, en die vervolgens aan elkaar koppelen.’ Principes lenen en aan elkaar koppelen. Zo gezegd klinkt het eenvoudig, maar er is nog heel veel te onderzoeken en te leren, zelfs over eenvoudige biologische systemen. Het onderzoek van Craig Venter, de moleculair bioloog die faam verwierf door als eerste het menselijk genoom in kaart te brengen, bevestigt dat. Venter creëerde in 2010 iets wat hij een ‘synthetische levensvorm’ noemde door een bacteriecel leeg te maken, er in het lab ontwikkeld DNA in te stoppen en de cel vervolgens weer aan de praat te krijgen. Dat was een stuk lastiger dan hij vooraf had ingeschat. Minimale cel In 2016 presenteerde dezelfde Craig Venter ook een minimale cel. ‘Venters groep had een simpele bacterie met een genoom van zo’n 1000 genen genomen, en is daar vervolgens stukken uit gaan halen’, vertelt Dogterom. ‘Na elk stukje DNA dat ze weghaalden, keken ze of de cel nog werkte.’ Door gen voor gen van het erfelijk materiaal af te schaven, is de groep uiteindelijk gekomen tot een minimum aantal genen dat de bacterie nodig had om zichzelf in leven te houden. Het magische aantal? 473 genen. Minder dan dat en de cel werkte niet meer. De kleine 500 genen waaruit Craig Venters ‘minimale bacterie’ bestond, is een interessant maar ook enigszins verrassend aantal. Want als je kijkt naar de losse onderdelen die volgens de experts nodig zijn om een complete cel ‘bottom-up’ te bouwen en de genen die daarvoor coderen, kom je bij lange na niet aan de 500. Afstemming en timing Christophe Danelon, die met zijn groep in Delft ook onderzoek doet naar de synthetische cel, streeft een ‘globale aanpak’ na, zoals hij het zelf noemt. Danelon: ‘Wij richten ons niet op één onderdeel, maar proberen de verschillende modules die we nodig hebben tegelijkertijd te bouwen.’ Nog niet zo lang geleden lukte het de groep van Danelon bijvoorbeeld om op een kunstmatige manier fosfolipiden te synthetiseren . Deze vetachtige stoffen vormen de ‘blaasjes’ waarbinnen de andere onderdelen van de kunstmatige cel straks hun werk moeten gaan doen. Danelon schat dat er voor alle onderdelen waaruit een kunstmatige cel zou moeten bestaan ongeveer 150 genen nodig zijn. Maar dat is nog geen derde van Craig Venters 473 genen. Het is daarom de vraag of die 150 genen wel werken als je ze simpelweg samen in één streng DNA stopt. Danelon vermoedt dat de genen in Venters cel waarvan nog niet bekend is wat ze doen, onder meer verantwoordelijk zijn voor de afstemming en timing van cellulaire processen. Alles moet namelijk wel in de juiste volgorde plaatsvinden. Het heeft bijvoorbeeld geen zin als een cel zich gaat delen terwijl er nog geen kopie is gemaakt van het erfelijk materiaal. Doormidden knippen Een derde Delftse toponderzoeker die bij het project is aangesloten is Cees Dekker. Net als Marileen Dogterom heeft hij een sterke achtergrond in de natuurkunde. En net als haar ontmoedigt de complexiteit van de cel hem niet. ‘Het is absoluut waar dat het leven enorm complex is’, zegt Dekker. ‘Maar moet je dan zeggen: het is zo ingewikkeld, laten we er maar niet aan beginnen? Of moet je zeggen: ik zie nu een mogelijkheid om testsystemen te gaan bouwen en te kijken wat we daarvan kunnen begrijpen? Dat laatste, vind ik. Ik doe wetenschap omdat ik wil begrijpen hoe de natuur in elkaar zit.’ De groep van Dekker richt zich onder meer op synthetische celdeling. Een tijdje terug leverde de groep een bijdrage aan een onderzoek dat in kaart bracht hoe de eiwitring wordt opgebouwd die een cel tijdens de celdeling doormidden knipt. Dekker: ‘Ik doe daarnaast onderzoek naar andere biofysische processen, zoals de ruimtelijke ordening van DNA en eiwitten in cellen. Zo hebben we de vorm van E.coli-cellen gemanipuleerd om te kijken hoe DNA en eiwitten zich organiseren.’ Het onderzoek leverde, naast belangrijke wetenschappelijk inzichten, een bijzonder beeld op: levende bacteriecellen in de vorm van de letters TUDELFT. Zwarte doos De Delftse wetenschappers benadrukken dat het bouwen van een synthetische cel eerst en vooral een fundamentele uitdaging is. Nieuwsgierigheid, ontdekken hoe het werkt, daar draait het om. Maar ze zijn er tegelijkertijd van overtuigd dat de synthetische cel zal leiden tot legio praktische toepassingen. ‘Kijk maar naar de microbiologie’, zegt Dekker. ‘Het onderzoek binnen dat vakgebied was in eerste instantie ook nieuwsgierigheidsgedreven. Maar inmiddels is er een enorme industrie uit voortgekomen die bacteriën gebruikt als fabriekjes om allerlei stoffen te maken.’ Marileen Dogterom verwacht dat het onderzoek naar de synthetische cel onder meer voor medische doorbraken zal zorgen: ‘Door iemand een medicijn te geven, doe je iets met de moleculen in een cel. Als het goed is heeft dat een gunstige uitwerking op de ziekte die je probeert te bestrijden. Maar in feite stop je die medicijnen in een soort zwarte doos, omdat je niet precies weet wat ze doen. Bijwerkingen zijn daarom moeilijk te voorspellen.’ Het idee is dat we gerichter kunnen ingrijpen in de processen die ervoor zorgen dat we ziek worden, op het moment dat we beter begrijpen hoe een cel werkt. Ethische discussies Naast de praktische toepassingen zal de bouw van een synthetische cel ons waarschijnlijk ook meer inzicht verschaffen in wat ‘leven’ nu precies is en hoe het is ontstaan. ‘We doen al zeventig jaar onderzoek naar de cel, en we hebben daarin enorm veel vooruitgang geboekt’, zegt Dekker. ‘Maar hoe er vier miljard jaar geleden leven ontstond uit losse componenten zoals aminozuren en lipiden, dat weet geen mens. Dat is een fascinerende wetenschappelijke vraag, en het bouwen van een synthetische cel kan ons helpen om het antwoord te vinden.’ Mogelijk zal het bouwen van een synthetische cel ook ethische discussies uitlokken over de vraag of je als wetenschapper wel ‘voor God’ mag spelen, of je dus überhaupt wel leven moet willen creëren. ‘Maar’, zegt Dekker, zelf een gelovig mens, ‘daar is prima antwoord op te geven. En het is nog maar de vraag of dit gevoel rond een primitieve vorm van leven zo sterk is bij het grote publiek. Op dit moment zijn het vooral journalisten die mij hierop aanspreken.’ Desalniettemin heeft filosoof Hub Zwart van de Radboud Universiteit zich bij het Nederlandse consortium gevoegd dat nu van NWO een prestigieuze Zwaartekrachtpremie heeft gekregen voor onderzoek naar de synthetische cel. Componenten koppelen Hoe lang het nog duurt voordat de synthetische cel er is? Dat is moeilijk te zeggen. ‘Ik ben optimistisch dat we op de schaal van tien jaar met minimale componenten een systeem kunnen maken dat zichzelf autonoom deelt’, zegt Cees Dekker. Marileen Dogterom is wat voorzichtiger: ‘Ik denk zeker dat het mogelijk is om een synthetische cel te bouwen, maar of dat over tien jaar gelukt is weet ik niet. De stukjes aan de praat krijgen, dat kunnen we eigenlijk al. De grote uitdaging zit in hoe we die stukjes aan elkaar koppelen.’ Christophe Danelon houdt van zijn werk, dus wat hem betreft kan het onderzoek niet lang genoeg duren. ‘Ik denk dat ik de experimenten ga saboteren zodra ik zie dat we in de buurt komen van een synthetische cel’, zegt hij gekscherend. Maar zelfs als het lukt om een werkende, zichzelf delende cel te bouwen, is het maar de vraag of je klaar bent, meent Dogterom. ‘Het is natuurlijk maar net hoe je succes definieert. Moet een cel zich bijvoorbeeld ook kunnen aanpassen, kunnen evolueren? Wat zou je moeten toevoegen om dat mogelijk te maken? En willen we niet ook de interacties tússen cellen begrijpen?’ De vraag stellen is hem beantwoorden. Christophe Danelon hoeft zich dus geen zorgen te maken. Er is voorlopig meer dan genoeg te doen.

Sleutelen aan het leven

CRISPR-Cas9, de techniek waarmee wetenschappers DNA heel gericht kunnen herschrijven, staat wereldwijd in de belangstelling. En terecht, want de technologie heeft vergaande gevolgen. Een langer en gezond leven? Het einde van genetische aandoeningen? Gewassen die kunnen overleven in de meest barre omstandigheden? CRISPR-Cas9 brengt dat en meer binnen handbereik. De groep van Stan Brouns (Bionanoscience) doet fundamenteel onderzoek naar de werking van CRISPR-systemen. Hoe ziet hij de aanstaande revolutie? ‘Kijk, dit is een Cascadecomplex’, zegt Stan Brouns, terwijl hij een vreemd uitziende bonk kunststof laat ronddraaien in zijn handen. Het voorwerp lijkt nog het meest op een stuk koraal, met een chaotisch en oneffen oppervlak. In werkelijkheid is het een model van een klomp eiwitten die je kunt vinden in het cytoplasma van bepaalde bacteriën. ‘Hier, dit eiwit is de ruggengraat van het complex’, wijst Brouns. ‘En zie je die blobs? Dat zijn ook eiwitten. Je hebt ze allemaal nodig, anders werkt het systeem niet.’ Moleculaire schaar Wat de functie van de eiwittenklomp is? Simpel gezegd is het een wapen om virussen de nek mee om te draaien. En dat is essentieel voor bacteriën, want virussen zijn professionele moordmachines die al sinds het begin van de evolutie de aartsvijand zijn van bacteriën. Elke dag opnieuw doden eenvoudige virussen genaamd bacteriofagen bijvoorbeeld een derde van alle bacteriën in de oceanen. ‘Een virus injecteert zijn DNA of RNA en probeert zo controle over de cel te krijgen’, legt Brouns uit. ‘En als de kaping succesvol is, kan het virus de cel gebruiken als fabriekje om kopieën van zichzelf te maken.’ Het is een even simpele als dodelijke strategie. Brouns’ eiwittenklomp, het Cascadecomplex, komt in actie zodra een virus zijn erfelijk materiaal injecteert. Het zoekt virus-DNA op, klampt zich eraan vast en geeft dan een seintje aan een ander eiwit. Dat komt erbij en knipt het DNA van het virus met een moleculair schaartje aan stukken. Brouns doet onderzoek naar de werking dit soort bacteriële afweersystemen. Mysterieuze code Hoe maakt zo’n Cascadecomplex het onderscheid tussen virus-DNA en het DNA van de bacterie zelf? Dat heeft te maken met iets wat CRISPR wordt genoemd: ‘ C lustered R egularly I nterspaced S hort P alindromic R epeats’. In de jaren 80 van de vorige eeuw ontdekten onderzoekers deze steeds terugkerende codes (‘repeats’) in het DNA van de bekende E. coli -bacterie. ‘Niemand wist toen nog wat de sequenties betekenden’, vertelt Stan Brouns. ‘Pas in 2005 ontdekte men dat het DNA dat tussen de repeats zat overeenkwam met het DNA van virussen.’ Wat bleek? Soms overleeft een bacterie een aanval van een virus, bijvoorbeeld omdat het virus verzwakt is. De bacterie pakt in dat uitzonderlijke geval een stukje DNA van het virus af. Door zijn DNA open te ritsen op de plek van de repeats, bouwt de bacterie dat virale DNA vervolgens in zijn eigen erfelijke code in. Het effect is vergelijkbaar met de werking van een vaccin, want vanaf dat moment heeft de bacterie het virus in zijn ‘geheugen’ gegrift staan. Als hetzelfde type virus zo onverstandig is om later nog eens langs te komen, herkent de bacterie de aanvaller en kan hij er knippende eiwitten zoals het Cascadecomplex op af sturen. Met twee strengen virus-RNA als spiekbriefje gaat de eiwittenklomp op jacht naar vijandig DNA. En als het complex een match vindt, is het een kwestie van grijp, knip, weg. Knippen en plakken Maar CRISPR-systemen zoals het Cascadecomplex zijn veel meer dan een biologische curiositeit. Sinds de herfst van 2012 kunnen wetenschappers er DNA mee herschrijven. Jennifer Doudna (UC Berkeley, VS) en Emmanuelle Charpentier (destijds Universiteit van Umeå, Zweden) slaagden er toen namelijk in om het CRISPR-systeem van een streptokok, dat gebruikmaakt van het eiwit Cas9, om te bouwen. De onderzoekers trokken het bacteriële verdedigingsmechanisme uit elkaar, waarna een postdoc van Doudna de twee RNA-strengen combineerde tot één stuk ‘gids-RNA’ (het ‘spiekbriefje’), dat hij naar eigen inzicht kon programmeren. Vanaf dat moment was het mogelijk om elk willekeurig stuk DNA te gebruiken als gids-RNA, en dus om op elke gewenste plek in het DNA te knippen. Natuurlijk is DNA kapot knippen iets anders dan DNA herschrijven. Maar ook dat laatste bleek bij nader onderzoek mogelijk te zijn met CRISPR-Cas9. Onderzoekers kunnen tegenwoordig een stuk DNA meesturen met het Cas9-eiwit. Zodra het eiwit het DNA in een cel doormidden knipt, zal die cel de streng zo snel mogelijk proberen te repareren. Als de uiteinden van het meegestuurde stukje DNA op de uiteinden van het kapot geknipte DNA passen, zal de cel het meegestuurde erfelijke materiaal gebruiken bij de reparatie. Tussen de uiteinden van het meegestuurde stuk DNA kunnen onderzoekers andere nucleotiden (en zelfs complete genen) zetten. Agressieve witte bloedcellen CRISPR-Cas9 wordt inmiddels door duizenden onderzoekers over de hele wereld gebruikt om heel precies genen uit te schakelen of te overschrijven. Het potentieel van de technologie is enorm. ‘Heel concreet loopt er nu bijvoorbeeld een klinische trial waarbij witte bloedcellen van kankerpatiënten agressiever zijn gemaakt met behulp van Cas9’, vertelt Brouns. ‘De hoop is dat de aangepaste witte bloedcellen tumoren hierdoor op eigen kracht kunnen opruimen.’ Het is maar één voorbeeld van de vele mogelijkheden van CRISPR-Cas9. Toch heeft de technologie ook zo zijn beperkingen. ‘Gene editing in levende wezens is bijvoorbeeld lastig’, aldus Brouns. Zeker als je iets probeert te veranderen in weefsel dat nauwelijks vernieuwd wordt. Neem de ziekte van Duchenne, die spieren aantast en verzwakt. Brouns: ‘Los van de ethische bezwaren zou je die ziekte in theorie kunnen uitschakelen in een embryo. Of kunnen selecteren voor een embryo dat de aandoening niet heeft, zoals nu al in de kliniek gebeurt. Maar als iemand de ziekte heeft, ben je eigenlijk te laat.’ Al komen wetenschappers toch nog een heel eind in de richting van genezing. ‘Het is mogelijk om een reparatie-sequentie in te bouwen in een bepaald virus, en dat virus toe te dienen aan een muis met Duchenne. Het virus zorgt vervolgens voor de verspreiding van het nieuwe genetische materiaal.’ Het gevolg? Muizen met sterkere spieren. Maar helaas nog niet zo sterk als die van gezonde muizen. Kist vol gereedschap Wat niet iedereen weet, is dat er veel meer CRISPR-systemen zijn dan alleen de variant die gebruikmaakt van het inmiddels beroemde Cas9-eiwit. En de één werkt net even anders dan de ander. In plaats van een rechte knip maakt een eiwit bijvoorbeeld een gehoekte knip in het DNA, waardoor het reparatiemateriaal er als een puzzelstukje op past en een cel zijn DNA met een grotere slagingskans kan repareren. En ook de grootte van de Cas-eiwitten verschilt per systeem. Cas9 is relatief fors, en kan daarom niet in zomaar elke cel zijn werk doen. Een ander knipenzym, genaamd Cpf1 is bijvoorbeeld ook veelbelovend. ‘Cpf1 gaat het helemaal maken’, voorspelt Brouns. ‘Het heeft één klein RNA’tje dat beide DNA-strengen kan doorknippen. En met maar 40 nucleotiden, in plaats van de 100 van Cas9, is het goedkoper om te maken. Bovendien is het gemakkelijker om ermee op meerdere plekken tegelijkertijd te knippen.’ Kortom, CRISPR-Cas is niet één ding, maar een kist vol met allerlei soorten gereedschap. De ene klus zal om een schroevendraaier vragen, terwijl je voor de andere juist een hamer nodig hebt. En het goede nieuws is dat de gereedschapskist steeds voller wordt . Hopelijk leiden nieuwe vondsten uiteindelijk tot een situatie waarbij wetenschappers alle mogelijke cellen naar hun hand kunnen zetten. Grenzen overschrijden Waar zal dit eindigen? Gaan we aan het DNA van embryo’s sleutelen om kinderen een leven zonder genetische aandoeningen te kunnen geven? En als we dan toch bezig zijn, kunnen we die genetisch gemodificeerde kinderen dan ook niet meteen wat intelligenter maken? Met paarse ogen? En misschien van die schattige kuiltjes in de wangen? ‘Tja’, zegt Brouns, ‘Op een gegeven moment overschrijd je de grens van ziekten naar iets wat mensen wenselijk vinden. Daar moeten we goed over nadenken.’ Brouns weet natuurlijk dat dit soort vragen zich steeds nadrukkelijker opdringen. Maar zijn doel is om de biologie achter CRISPR-Cas-systemen te doorgronden. Om tot in het kleinste detail uit te vogelen hoe de bijzondere afweermechanismen werken. Een vraag die de Brouns-groep nu bijvoorbeeld probeert te beantwoorden is waarom bacteriën altijd specifieke stukjes virus-DNA pakken om in te bouwen in hun eigen DNA, en niet andere. Dit soort vragen zullen Brouns en zijn onderzoeksgroep de komende tijd nog wel zoet houden. ‘Al weten we inmiddels best veel, ik verwacht dat er nog veel afweermechanismen te ontdekken zijn in micro-organismen.’ Wat steeds weer opvalt, is hoe vernuftig de CRISPR-systemen zijn. En dat is ook precies hun aantrekkingskracht. ‘Het blijkt allemaal toch elke keer complexer te werken dan we in eerste instantie hadden verwacht’, zegt Brouns. ‘We blijven ons erover verbazen.’