De schaduwzijde van virusremmers

Virusremmers verstoren de aanmaak van nieuwe virussen maar bij te lage doses kan resistentie ontstaan. Prof. Nynke Dekker liet voor het eerst zien hoe dat gaat.

De onderzoeksgroep van prof.dr. Nynke Dekker (faculteit Technische Natuurwetenschappen) heeft de moleculaire oorsprong van recombinatie in virussen doorgrond, ofwel, hoe nieuwe virusvarianten kunnen ontstaan. Dat virusvarianten rampzalige gevolgen kunnen hebben, is inmiddels evident. Dekker verstoorde de moleculaire machine (polymerase geheten) die een kopie maakt van het RNA van een virus. Polymerase leest de bouwstenen in een RNA-keten en plaatst telkens de volgende bouwsteen op de juiste plek in de kopie. Zo vermenigvuldigt een virus zich.

De verstoring komt van een molecuul dat erg veel lijkt op één van de bouwstenen, maar er toch niet lekker tussen past. Daardoor loopt het kopieerproces vast en komt de opmars van het virus tot stilstand. Dat is althans één van de mogelijke uitkomsten van het antivirale middel dat Dekker beproefde.

Andere mogelijkheden zijn dat het kopieerproces toch weer op gang komt, maar foute kopieën maakt. Foute kopieën zullen meestal defecte virussen opleveren. Maar door toeval kan ook een beter virus ontstaan dat resistent is en/of besmettelijker dan het origineel. Dat is, althans in theorie, een mogelijk risico van antivirale middelen.

Resistentie

Hoe zit dat in de praktijk? Prof.dr. Louis Kroes is afdelingshoofd medische microbiologie aan het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). “Wij behandelen mensen met virale infecties en gebruiken daar antivirale middelen bij”, vertelt Kroes. Hij kent voorbeelden van mutaties als gevolg van behandeling van antivirale middelen. “Lamivudine werd als eerste middel ingezet tegen Hepatitis B-infectie, maar was eigenlijk een anti-HIV-middel. Er ontstond al gauw resistentie als gevolg van mutaties in het virus.”

Kroes heeft ervaren dat te laat beginnen met een therapie, niet-specifieke middelen inzetten en het niet bereiken van een volledige remming het risico op resistentie vergroten.

Prof.dr. Nynke Dekker: “Wij hebben nu voor het eerst laten zien dat een antiviraal middel er-voor zorgt dat een polymerase sprongen in het RNA veroorzaakt.”

Resistentie is het gevolg van gunstige mutaties. “Wij hebben nu voor het eerst laten zien dat een antiviraal middel ervoor zorgt dat een polymerase sprongen in het RNA veroorzaakt”, vertelt Dekker enthousiast. “Voor zover ik weet worden medicijnen er niet op gescreend of ze op deze manier veranderingen in het RNA in de hand werken.”

Supervirus

Volgens Kroes hebben farmaceuten wel degelijk oog voor het risico van mutanten. Bij de bestrijding van corona met het middel Remdesivir bijvoorbeeld, betaalt de fabrikant voor genetische analyses van het virus tijdens de behandeling om controle te houden op de mutaties. Voor zover Kroes gezien heeft was er bij corona weinig genetische variatie. “Ik leid eruit af dat het virus niet veel druk ondervindt van het middel.” Om diezelfde reden raadt de wereldgezondheidsorganisatie WHO de inzet van het middel bij covid-19 af, ongeacht de ernst van de ziekte, meldt dr. Richard Janissen, collega-onderzoeker van Nynke Dekker en eerste auteur van de publicatie.

Om diezelfde reden raadt de WHO de inzet van het middel bij covid-19 af

Magnetisch pincet

Onderzoekers in het Nynke Dekker Lab bouwden een opstelling waarmee ze een enkel RNA-kopieerproces op de voet kunnen volgen. Met een ‘magnetisch pincet’ kunnen ze als het ware voelen wat er precies gebeurt tijdens het kopiëren, ook wanneer dat wordt verstoord door een virusremmer. Ze publiceerden hierover in het blad Molecular Cell.

In samenwerking met de Universiteit van North Carolina (Verenigde Staten) en de Chang Gung University (Taiwan) toonden TU-onderzoekers aan dat recombinatie kan toenemen onder druk van virusremmers. Cellen werden geïnfecteerd met het virus, en de hoeveelheid gerecombineerd virus RNA gemeten. Een deel van de cellen kreeg een virusremmer toegediend die het RNA-kopieerproces verstoorde. Onder die laatste groep was er ook meer gerecombineerd RNA meetbaar, precies wat de moleculaire metingen in Delft voorspelden. In algemene zin zou dit kunnen betekenen dat men zou moeten waken voor te lage doses virusremmers, die wel recombinatie doen toenemen maar niet genoeg virussen doden.

Dekker benadrukt dat vooral de basiskennis over deze processen is toegenomen. “We zijn begonnen met de moleculaire mechanica. Daarna hebben we hetzelfde proces in levende cellen gezien. Dat was erg interessant om te beleven.”

Recombinatie is een belangrijk evolutionair mechanisme bij RNA-virussen dat aanpassing en genetische diversiteit stimuleert. Recombinatie treedt op wanneer ten minste twee virusondersoorten dezelfde (menselijke) gastheercel co-infecteren en genetische segmenten uitwisselen. Het onderzoek onthulde het onderliggende moleculaire mechanisme en de triggers van het overspringen van polymerase tussen verschillende ouderlijke virusgenomen tijdens RNA-replicatie, wat kan resulteren in recombinatie en de daarmee gepaard gaande nieuwe genetische combinaties. (Beeld: University of North Carolina/TU Delft)
/* */