Bakkersgist met menselijke spiergenen

Nieuws - 28 juni 2022 - Communication TNW

Biotechnoloog Pascale Daran-Lapujade en haar groep van de Technische Universiteit Delft zijn erin geslaagd om genen voor menselijke spieren in te bouwen in het DNA van bakkersgist. Het is voor het eerst dat onderzoekers zo’n essentieel menselijk kenmerk in een gistcel wisten te plaatsen. Hun onderzoek werd vandaag gepubliceerd in Cell Reports.

De eigenschap die het lab van Daran-Lapujade aan gistcellen toevoegde, wordt aangestuurd door een groep van tien genen die letterlijk van levensbelang zijn voor mensen. Ze bevatten de blauwdruk voor een zogenoemde metabole route, een proces dat suiker afbreekt om energie vast te leggen en cellulaire bouwstenen te maken in spiercellen. Dit proces speelt een rol bij veel ziekten, zoals bijvoorbeeld kanker. Het bewerkte gist kan dan ook als instrument dienen voor medisch onderzoek. “Nu we het proces volledig begrijpen, kunnen medische wetenschappers dit gehumaniseerde gistmodel gebruiken als een instrument voor het testen van medicijnen en voor kankeronderzoek”, vertelt Daran-Lapujade.

Mensen en gist lijken op elkaar
Volgens Daran-Lapujade hebben gist en mensen veel gemeen: “Het klinkt misschien raar, omdat gist als enkele, losse cel leeft en mensen uit een aanzienlijk complexer systeem bestaan, maar de cellen gedragen zich zeer vergelijkbaar.” Het is in de wetenschap dan ook vrij gebruikelijk om menselijke genen over te zetten naar gistcellen. Doordat onderzoekers geen rekening hoeven te houden met alle andere interacties binnen het menselijk lichaam, biedt gist een zuivere omgeving waarin zij één enkel proces kunnen bestuderen. “Vergeleken met menselijke cellen of weefsels is gist een fantastisch organisme, omdat het heel simpel te kweken is en genetisch zeer toegankelijk: het DNA van gist is heel makkelijk te wijzigen om het antwoord te vinden op fundamentele vragen”, legt Daran-Lapujade uit. “Veel cruciale ontdekkingen, zoals die van de celdelingscyclus, zijn met behulp van gist aan het licht gekomen”.

Gehumaniseerd gist
Het was de groep van Daran-Lapujade al eerder gelukt om kunstmatige chromosomen te maken, die als DNA-platform fungeren om nieuwe functies in gist in te bouwen. Op basis daarvan wilden ze onderzoeken hoever ze konden gaan wanneer ze verschillende menselijke genen en hele metabole routes zouden toevoegen, en of de cellen dan nog steeds als geheel zouden functioneren. “Wat gebeurt er als we dezelfde groep genen naar gist overbrengen die de suikerconsumptie en energieproductie van menselijke spieren aanstuurt?” vroeg Daran-Lapujade zich af. “Kunnen we zo’n essentiële en complexe functie in gist vermenselijken?”

Daran-Lapujade’s lab nam menselijk DNA (in rood) dat codeert voor functies in spiercellen, en plaatste dit in het DNA (chromosomen in paars) van een gistcel (in geel). Het gehumaniseerde gist kan als instrument dienen voor medische studies, bijvoorbeeld voor het testen van medicijnen en kankeronderzoek. (Beeld: Ella Maru Studio / Pascale Daran-Lapujade)

Het bleek voor promovendi en eerste coauteurs Francine Boonekamp en Ewout Knibbe verrassend eenvoudig om de gehumaniseerde gist te ontwikkelen. “We hebben niet alleen de menselijke genen in de gistcellen ingebracht, we hebben ook de overeenkomstige gistgenen verwijderd en ze compleet vervangen door de menselijke spiergenen”, legt Daran-Lapujade uit. “Je zou misschien verwachten dat je de gistversie niet kan vervangen door de menselijke versie, omdat het om zo’n specifiek en nauwkeurig geregeld proces gaat in zowel menselijke cellen als gistcellen. Maar het lukt uitstekend!”

Verder vermenselijken
De onderzoekers werkten samen met het lab van hoogleraar Barbara Bakker (Universitair Medisch Centrum Groningen). Daar konden zij de expressie van menselijke genen in gist en in hun oorspronkelijke omgeving in menselijke spieren met elkaar vergelijken, met behulp van in het lab gekweekt menselijk spierweefsel. De eigenschappen van de menselijke enzymen die in gist en in de oorspronkelijke menselijke cellen waren geproduceerd leken opvallend veel op elkaar, wat de waarde van het nieuwe gehumaniseerde gist onderstreept als model voor menselijke cellen.

Dit ene proces is slechts een klein onderdeel van het menselijk metabolisme; er zijn nog veel meer soortgelijke processen in gist- en menselijke cellen die wetenschappers zouden kunnen bestuderen in gehumaniseerd gist. Daran-Lapujade richt zich op de fundamentele en technologische aspecten van gistmanipulatie. Ze is dan ook niet van plan om zelf onderzoek te doen naar de toepassingen van het gehumaniseerde gist, maar zou wel graag samenwerken met onderzoekers die belangstelling hebben om deze technologie te gebruiken. “Dit is slechts het begin,” zegt ze, “we kunnen gist nog verder humaniseren en stap voor stap een complexere menselijke omgeving in gist opbouwen.”

/* */