Mechanisme achter het ontstaan van virusvarianten ontrafeld

Nieuws - 22 oktober 2021 - Webredactie Communication

Een internationaal consortium, onder leiding van de TU Delft en de University of North Carolina, is er voor het eerst in geslaagd de moleculaire oorsprong van recombinatie in virussen te bekijken en doorgronden. Door haperingen tijdens het replicatieproces van virussen vindt recombinatie plaats: de uitwisseling van stukjes RNA. Hoewel dit kan leiden tot het ontstaan van nieuwe virusvarianten, kan het mechanisme ook worden uitgebuit om virussen af te breken. Het onderzoek is vandaag gepubliceerd in Molecular Cell.

Het onderzoek, onder leiding van de onderzoeksgroep van hoogleraar Nynke Dekker, maakt op molecuulniveau duidelijk hoe nieuwe virusvarianten kunnen ontstaan: bij een hapering in het replicatieproces springt het molecule kopieerapparaat (ook wel bekend als polymerase) over naar een andere RNA streng en gaat daar verder met kopiëren. Dit zorgt voor recombinatie, de geproduceerde RNA-streng is een combinatie van verschillende RNA-strengen.
Nynke Dekker: “We zagen de haperingen in het kopieerproces voor het eerst op molecuulniveau in het lab, vervolgens zagen we de gevolgen van de haperingen ook in cellen en uiteindelijk in muizen. Het is echt mooi dat we dankzij de samenwerkingen met andere instituten dit mechanisme hebben weten te doorgronden.”

Recombinatie is een belangrijk evolutionair mechanisme bij RNA-virussen dat aanpassing en genetische diversiteit stimuleert. Recombinatie treedt op wanneer ten minste twee virusondersoorten dezelfde (menselijke) gastheercel co-infecteren en genetische segmenten uitwisselen. Het onderzoek onthulde het onderliggende moleculaire mechanisme en de triggers van het overspringen van polymerase tussen verschillende ouderlijke virusgenomen tijdens RNA-replicatie, wat kan resulteren in recombinatie en de daarmee gepaard gaande nieuwe genetische combinaties. Image credit: University of North Carolina/TU Delft


Zoektocht naar virusremmers
Zoals we tijdens de coronapandemie hebben gezien, kunnen nieuwe virusvarianten desastreuze gevolgen hebben. Het is daarom van groot belang dat er onderzoek wordt gedaan naar manieren om niet alleen bestaande virussen te stoppen, maar ook nieuwe varianten voor te blijven. De onderzoekers zagen dat de werking van het replicatiemechanisme en het ontstaan van recombinatie kan worden beïnvloed door een nieuwe soort virusremmers dat zich specifiek richt op dit kopieermechanisme. 

Hier blijkt sprake van een belangrijke afweging: bij de inzet van voldoende virusremmers springt het replicatiemechanisme zo vaak over, dat de RNA strengen te verknipt raken en het virus zich niet verder kan verspreiden. De keerzijde van deze impact tekent zich ook af: te lage hoeveelheden van de virusremmer kunnen het replicatiemechanisme op zo’n manier doen haperen, dat dit juist kan leiden tot gevaarlijke recombinatie en het ontstaan van nieuwe virusvarianten. Postdoc Richard Janissen: ‘Nu we weten dat we het replicatieproces en het ontstaan van recombinatie kunnen beïnvloeden, moeten we uitzoeken hoe we door middel van virusremmers virussen kunnen afbreken en tegelijkertijd het ontstaan van nieuwe varianten kunnen voorkomen.’

Waakzaam
Meer onderzoek naar het replicatiemechanisme is nodig om vast te stellen dat het een effectieve route is om virussen te stoppen. Nynke Dekker: ‘Het enzym polymerase dat verantwoordelijk is voor de replicatie van het genoom, lijkt zonder duidelijke aanleiding over te kunnen springen naar een andere RNA streng. Virusremmers hebben invloed op dat overspringen, maar het ontstaan van nieuwe virusvarianten ligt op de loer. Dit onderzoek geeft aan dat we waakzaam moeten zijn en goed moeten kijken naar de moleculaire effecten van nieuwe virusremmers.’
 

Meer informatie
Publicatie: “Induced intra- and intermolecular template switching as a therapeutic mechanism against RNA viruses", Molecular Cell.

Contact
Prof. Nynke Dekker, N.H.Dekker@tudelft.nl, +31 15 2783219
Dr. Richard Janissen, R.Janissen@tudelft.nl, +31 616148336
Dimmy van Ruiten, persvoorlichter, D.M.vanRuiten@tudelft.nl, +31 15 2781588

/* */